Maladies rares, interview de Ségolène Aymé

Médecin, généticien et directrice de recherche à l’Inserm, Ségolène Aymé évolue depuis trente ans dans le domaine des maladies rares. Créatrice et directrice du site de référence mondial sur les maladies rares Orphanet, elle est également rédactrice en chef de l’«Orphanet Journal of Rare Diseases », membre du comité de suivi du plan national Maladies rares et exerce des responsabilités en Europe et à l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Quelle est la définition d’une maladie rare ?
Elle est basée sur sa fréquence dans la population générale : c’est une maladie qui touche moins d’une personne sur 2 000. C’est la fréquence à partir de laquelle les maladies ne sont plus enseignées à la faculté de Médecine, donc les médecins ne les connaissent pas, et c’est aussi le seuil à partir duquel le marché est trop petit pour le développement d’un médicament, donc ça n’intéresse plus l’industrie pharmaceutique faute de possibilités de retour sur investissement.

Beaucoup de maladies rares ont une origine génétique. Quelles sont les autres causes ?
Pour qu’une maladie soit rare, il faut que sa cause le soit aussi. C’est pourquoi beaucoup sont dues à des mutations génétiques heureusement rares. Les autres cas, ce sont par exemple les cancers des enfants, qui ont une composante génétique mais qui ne joue pas un rôle total. Tous les cancers de l’enfant sont rares ainsi que certains cancers de l’adulte (environ 20 %). Il y a également certaines maladies auto-immunes avec une composante génétique qui, là encore, ne joue pas un rôle total. On a aussi les maladies infectieuses rares : autrefois, le sida en faisait partie. Il y a des intoxications très rares. Il y aussi des conjonctions très rares d’événements : dans les cancers qui ne sont pas rares, on peut avoir une localisation d’une tumeur à un endroit exceptionnel… Enfin, il y a la survenue de maladies graves chez une femme enceinte. Un cancer chez une femme enceinte est une situation très compliquée par exemple…

Le statut de maladie rare dépend aussi des pays. Par exemple, le paludisme est une maladie rare pourtant très fréquente dans certains pays.
C’est un problème de définition en fonction de l’objectif : le paludisme est une maladie rare du point de vue du médicament orphelin en Europe, le marché y est trop petit. Mais personne ne va dire que le paludisme en soi est une maladie rare à l’échelon mondial, elle est malheureusement fréquente. Vous avez aussi des maladies qui sont moins rares dans certaines régions, par exemple la drépanocytose, une maladie de l’hémoglobine qui donne une anémie. Elle se voit essentiellement en Afrique équatoriale, dans les zones de paludisme, parce que les porteurs du gène de cette maladie sont moins sujets au paludisme. C’est donc un gène protecteur contre le paludisme, ce qui explique que cette maladie ait eu un avantage à se développer dans ces régions-là.

Certaines maladies rares sont des formes de maladies très répandues. Mais à partir de quel moment va t- on distinguer une maladie rare d’une maladie plus fréquente ?
L’intérêt de faire le diagnostic d’une forme rare, c’est quand le traitement est différent. On a par exemple une forme du diabète, le Mody, dont le traitement est complètement différent du diabète classique. Si le mécanisme est différent mais que ça s’exprime de la même façon et que les gens vont avoir le même traitement, on n’a pas besoin de sous-diviser une maladie.

Vous pilotez actuellement un projet de révision de la classification internationale des maladies pour la partie maladies rares. Seules 250 d’entre elles sont en effet recensées…
Il y a une nouvelle version de la Classification Internationale des Maladies tous les vingt ans parce que c’est un énorme travail. Or il y a vingt ans, la révolution génétique n’avait pas eu lieu, on connaissait moins bien ces maladies et on y prêtait beaucoup moins attention. C’est devenu un très gros enjeu parce que beaucoup de systèmes de santé sont informatisés, les hôpitaux, les mutuelles, les cabinets médicaux… Or s’il n’y a pas un code spécifique pour une maladie, elle n’est pas visible dans ces systèmes d’information et les malades ne sont pas pris en compte. C’est donc un véritable enjeu que d’avoir un code spécifique pour les maladies rares, pour se rendre compte que, comme ce sont généralement des maladies graves et chroniques, elles ont un très fort impact sur les consultations, les hospitalisations, la conception de médicaments coûteux…

L’informatique a donc suscité l’intérêt pour les maladies rares ?
Ce qui a fait émerger ces maladies, c’est le programme Génome dans les années 90. Il y a eu un effort international pour identifier les gènes de l’homme et il a été nécessaire de partir de familles avec des maladies génétiques pour localiser les gènes. Du coup, l’intérêt s’est porté sur ces maladies, elles sont sorties de l’ombre. Il y a eu une explosion d’associations de malades qui ont porté leur cause sur le devant de la scène, qui se sont donné les moyens de récolter des fonds pour la recherche, de forcer les chercheurs à collaborer, de créer des registres de malades, des banques d’ADN… Les associations ont vraiment contribué à organiser la recherche dans ce domaine. Les chercheurs se sont alors aperçus que travailler sur les maladies rares était très intéressant parce que, en général, un seul mécanisme est perturbé. C’est plus facile de travailler sur un mécanisme perturbé que sur plusieurs… Les grandes avancées en médecine et biologie ces derniers temps sont souvent venues des maladies rares. Nos connaissances sur le processus du vieillissement sont par exemple venues d’études sur les formes très rares de vieillissement accéléré comme la Progeria.

Il y a d’ailleurs une volonté européenne de soutenir les associations…
On a enfin compris le rôle éminent de ces associations, qui sont pionnières comme dans beaucoup d’autres secteurs. Le soutien national et européen aux associations de malades, c’est donc une reconnaissance du rôle qu’elles jouent. Quand on voit la qualité de l’information qu’elles produisent, leur capacité à répondre aux questions par téléphone, à organiser des rencontres de familles pour élaborer tout un savoir sur la prise en charge au quotidien… Le problème des maladies rares, c’est que les gens sont très isolés socialement car personne dans leur entourage ne connaît la maladie, personne ne comprend leurs peines et leurs difficultés… Ils se retrouvent avec d’autres qui ont le même problème.

Le développement de la communication et de l’information sur les maladies rares revêt donc une importance particulière ?
L’information est au cœur de la problématique des maladies rares. Avant Internet, quand on avait une maladie rare, c’était impossible de trouver une information. Maintenant, les gens peuvent trouver en quelques clics une information assez complète, adaptée… Quand on a décidé de faire un site d’information sur les maladies rares, c’était avec la double ambition de servir à informer les patients et leur famille mais aussi les professionnels de santé. Parce que les professionnels de santé, et on ne peut pas le leur reprocher, ne connaissent pas ces maladies, ils n’ont pas été formés à cela. Il faut donc leur donner de l’information qui facilite le diagnostic et l’orientation vers les bons experts…

Quelles formations ont été prévues pour remédier à ce problème ?
Dans le cadre du plan national maladies rares 2005-2008, il a été obtenu 2 heures d’enseignement sur les maladies rares au cours des études. Pas pour former les médecins à toutes les maladies rares, mais à leur existence. Une formation à la recherche d’informations. Il faut que dans toutes les spécialités, les étudiants s’entendent dire qu’il y a des maladies rares possibles… À chaque fois qu’ils sont confrontés à des symptômes inhabituels, une forme familiale, quelque chose qui ne correspond pas à ce dont ils ont l’habitude, il faut qu’ils pensent à une maladie rare et qu’ils adressent le patient à un centre de référence. Il y en a maintenant 131 en France.

Que sont exactement ces centres de référence ?
Ce sont des centres qui doivent développer la recherche sur la prise en charge et diffuser les bonnes pratiques. Ils ont la responsabilité de publier des recommandations pour la pratique clinique qui doivent être mises en œuvre dans les centres de compétences. Il y a un réseau de centres de compétences régional en lien avec les centres de références, car on veut évidemment que les personnes soient prises en charge dans leur région. Vingt à quarante centres de compétences sont associés à chaque centre de référence.

Chaque centre de référence est consacré à certaines maladies…
Oui c’est cela. Toutes les maladies neuromusculaires, toutes les maladies dermatologiques rares, etc.

Comment se fait aujourd’hui le diagnostic de maladie rare, quand cela est possible. Par des tests génétiques… ?
Il y a 1 800 maladies pour lesquelles il y a un test génétique possible mais pour l’essentiel des maladies rares, on a un diagnostic clinique… Il n’y a donc pas d’autres solutions que d’envoyer les malades dans des centres experts. Sur Orphanet, il y a un système de diagnostic mais c’est surtout une aide pour un spécialiste parce qu’il faut avoir la capacité d’identifier les bons signes. Mais on voit quand même, dans les messages des malades, que certains ont fait leur diagnostic tout seuls grâce à cet outil.

Comment les industries pharmaceutiques ont-elles été incitées à développer les médicaments orphelins ?
La solution a été l’adoption d’un règlement européen, entré en vigueur en 2000, qui donne des avantages aux industries pharmaceutiques si elles investissent dans le secteur des maladies rares. Il fallait leur ouvrir le marché européen d’un coup parce que, pour beaucoup de médicaments, les firmes vont de pays en pays et c’est très lourd. Donc une autorisation pour tout le marché européen. La deuxième chose, c’est une exclusivité de dix ans, une protection qui dispense de certains frais comme le marketing. Ils ont également des réductions de coût à l’enregistrement, qui est très cher. Pendant la phase de développement de leur produit, ils ont un dialogue possible avec l’agence européenne du médicament, l’EMEA, pour savoir si les essais cliniques qu’ils font vont être bien considérés. Ils prennent ainsi moins de risques. Enfin, les médicaments orphelins ont généralement un prix très élevé qui compense le fait qu’il y aura très peu de malades pour les acheter. Parce que les coûts de développement sont presque les mêmes que pour un médicament « classique » et il faut que l’industrie puisse avoir un retour sur investissement. D’autres avantages se sont ajoutés à cela selon les pays. En France, il y a beaucoup d’incitation. Par exemple, dès qu’il y a un avis favorable de l’agence européenne, les patients peuvent tout de suite avoir accès au médicament avant même que l’autorisation de mise sur le marché soit donnée par la Commission européenne. L’expérience montre que ce règlement a un effet. Beaucoup de firmes pharmaceutiques se sont créées sur ce marché spécifique et il y a eu une explosion de recherches. Il y a actuellement plus de 600 molécules en développement et une cinquantaine de médicaments sont déjà disponibles.

Qu’a-t-on fait pour coordonner les recherches sur les maladies rares, longtemps dispersées ? Il y a eu des appels d’offres, Genopat par exemple…
Ça, c’est en France. La France, l’Allemagne et l’Espagne font déjà depuis plusieurs années des appels d’offres pour la constitution de réseaux de recherche. Cette approche-là a été déclinée par la Commission européenne à l’échelon européen. Cela a donné de très bons résultats. Une vraie collaboration entre équipes européennes est indispensable mais ça a un coût. C’est maintenant financé en France et en Europe et il faut que ça continue.

Quel rôle, positif ou négatif, jouent les tests génétiques pratiqués via Internet ?
Le fait que les tests soient accessibles sur Internet en dehors de l’Europe est une source d’inquiétude pour nous parce qu’au-delà du test, il y a son interprétation et ses conséquences sur la personne et son entourage. On pense que les gens vont se ruer dans les consultations avec leurs résultats en se demandant ce qui leur arrive alors que ce n’est pas la bonne orientation.

Aucun contrôle n’est possible sur ces tests ?
En France, on peut faire une réglementation sur ce qui se passe sur notre territoire ou dire que ce n’est pas remboursé mais ça n’empêchera pas les gens de faire ces tests. Or beaucoup ont une très faible valeur « prédictive ». Ils vont par exemple porter sur une maladie dans laquelle la mutation d’un gène n’est que partiellement responsable et ils vont croire que le risque est élevé alors qu’il est faible. Cela risque d’encombrer les consultations de conseil génétique mais je ne vois vraiment pas comment on peut faire. Pour moi, l’étape actuelle, c’est l’information des consommateurs sur l’offre de tests, une surveillance de ce qu’on trouve sur Internet et des campagnes pour dire ce qui est intéressant et ce qui ne l’est pas.

Quelles maladies rares peuvent être dépistées à la naissance ?
Il y en a très peu car le critère numéro un pour mettre en place un dépistage, c’est qu’on a un traitement efficace à proposer. Il y a deux maladies « historiques » qui font l’objet d’un dépistage néonatal parce que la mise en place d’un traitement dans les premiers jours donne de très bons résultats, la phénylcétonurie et l’hypothyroïdie congénitale. Celles-ci sont dépistées partout. D’autres sont dépistées en France, comme la mucoviscidose, la drépanocytose et l’hyperplasie congénitale des surrénales. Il y a en ce moment une réflexion sur l’extension du dépistage.